通(tōng)常(cháng)情況下(xià)，生(shēng)物製劑的液體在(zài)室溫下(xià)是不(bù)穩定的，可(kě)能(néng)發(fā)生各種化學(xué)反(fǎn)應，如(rú)常見(jiàn)的水解，交(jiāo)聯，氧化，聚(jù)集，脫酰胺(àn)，二(èr)硫(liú)化(huà)等。而如果將生物液體製(zhì)劑保持低溫(wēn)儲(chǔ)存(cún)和運輸，運(yùn)輸和(hé)存(cún)儲(chǔ)成(chéng)本都比較(jiào)高，使用(yòng)的(dí)時(shí)候需要(yào)融化，非(fēi)常不方便。因此(cǐ)采(cǎi)用(yòng)真(zhēn)空冷凍幹(gān)燥的方法將生物(wù)試(shì)劑進行冷凍幹燥(zào)，可以將(jiāng)試劑(jì)保存(cún)在2-8℃或者室(shì)溫下，製劑的保(bǎo)存期長，運輸存(cún)儲方便，使(shǐ)用也(yě)方便，直(zhí)接加水復(fù)溶即(jí)可(kě)，冷凍幹燥法(fǎ)降低(dī)了(liǎo)物(wù)質的(dí)水(shuǐ)解，交聯(lián)，氧(yǎng)化，聚(jù)集，脫酰胺(àn)，二(èr)硫化等作(zuò)用。大約(yuē)30-40%是生物注射(shè)劑藥物，包括(kuò)抗體，酶(méi)，疫(yì)苗(miáo)，多台(tái)，幹(gān)擾素，胰島素(sù)，融合蛋白(bái)，等都是(shì)采(cǎi)用(yòng)凍幹法製備(bèi)的(dí)，而且比例(lì)在(zài)逐(zhú)年上升(shēng)，隨著(zhuó)抗體(tǐ)，疫(yì)苗(miáo)，多(duō)肽等生物製劑(jì)的迅速發(fā)展將有更(gēng)多(duō)的(dí)凍幹(gān)製劑出現(xiàn)。而生物凍(dòng)幹(gān)製劑(jì)絕大部分都(dū)是(shì)采用(yòng)西(xī)林(lín)瓶凍幹的。西(xī)林瓶(píng)的膠塞是(shì)影(yǐng)響凍幹保質期(qī)的關(guān)鍵(jiàn)因素。
生物(wù)製劑(jì)橡(xiàng)膠塞(sāi)在(zài)國內製藥(yào)行業(yè)應用(yòng)廣泛(fàn)，作(zuò)為(wéi)藥(yào)品包裝常用(yòng)的橡(xiàng)膠按材(cái)料劃分(fēn)主要有(yǒu)：聚(jù)異戊(wù)二烯橡(xiàng)膠，丁(dīng)基(jī)橡膠(jiāo)及鹵(lǔ)化(huà)（溴化/氯化(huà)）丁基橡膠等(děng)；按工(gōng)藝(yì)劃(huá)分主(zhǔ)要有：覆膜(mó)工(gōng)藝(yì)，塗膜工藝(yì)和鍍(dù)膜工藝等。橡(xiàng)膠(jiāo)成分(fēn)復(fù)雜，通常包括生膠，硫化體(tǐ)係(xì)（硫化劑(jì)，硫(liú)化(huà)促進劑，硫(liú)化活(huó)性劑(jì)），補強(qiáng)劑(jì)，填充劑，軟化劑(jì)等，因(yīn)此(cǐ)在(zài)使(shǐ)用(yòng)過(guò)程中(zhōng)，經(jīng)常(cháng)與藥(yào)品發生作用，導致(zhì)樣品(pǐn)關鍵質量屬(shǔ)性發生(shēng)變化(huà)，影響產(chǎn)品安全有(yǒu)效性(xìng)。在(zài)此，我們圍繞膠(jiāo)塞(sāi)對注射劑的(dí)CQA的影(yǐng)響進行討(tǎo)論，為大(dà)家(jiā)在日(rì)常(cháng)選擇膠塞時提供一(yī)些參(cān)考。（1）對產(chǎn)品(pǐn)水分的影響
凍幹產品的(dí)水分(fēn)控製(zhì)是產品(pǐn)的關(guān)鍵，凍幹(gān)水(shuǐ)分的(dí)控製(zhì)包含凍(dòng)幹工藝(yì)對於水分的控製以(yǐ)及(jí)凍(dòng)幹產品(pǐn)穩定性期(qī)間的水(shuǐ)分(fēn)增(zēng)長(cháng)的(dí)控製(zhì)。凍幹工藝對於(yú)水分的控製一般(bān)容易(yì)達(dá)到(dào)，但貯(zhù)存(cún)期(qī)間水分的增(zēng)長影(yǐng)響(xiǎng)因素(sù)較(jiào)多。通(tōng)常(cháng)凍幹產品貯(zhù)存期(qī)間水分的(dí)增(zēng)長伴隨(suí)著有(yǒu)關(guān)物質(zhì)的增(zēng)長，所(suǒ)以(yǐ)水分的(dí)控製(zhì)非常關鍵(jiàn)。不同(tóng)膠(jiāo)塞配方和不(bù)同膠塞處理(lǐ)方式，均會導(dǎo)致產品在(zài)穩(wěn)定性期間(jiān)水(shuǐ)分的變化差異以及(jí)穩定性(xìng)差(chà)異。
膠(jiāo)塞(sāi)水(shuǐ)分越低(dī)的產品在放(fàng)置考察中(zhōng)，水分(fēn)的(dí)增長(cháng)趨(qū)勢越(yuè)緩，產品的有關物質也控製(zhì)在(zài)規定範圍內，沒有(yǒu)超(chāo)出限(xiàn)度。通(tōng)過延長膠塞清洗滅(miè)菌後(hòu)的(dí)幹燥時(shí)間嚴(yán)格(gé)控(kòng)製膠(jiāo)塞的(dí)水分(fēn)，得(dé)到了質(zhì)量穩定(dìng)的產品(pǐn)。
膠塞(sāi)的水分與膠塞(sāi)本身(shēn)的(dí)配(pèi)方有密切(qiē)關(guān)係(xì)，膠塞(sāi)配(pèi)方(fāng)眾多(duō)，其(qí)鹵化形式主要有氯化和(hé)溴化，已有(yǒu)膠(jiāo)塞廠(chǎng)家(jiā)證(zhèng)明，不(bù)同(tóng)配方的膠塞(sāi)測出的(dí)殘留水分不(bù)同(tóng)，4種(zhǒng)配(pèi)方膠(jiāo)塞的水(shuǐ)分測(cè)定結(jié)果為(wéi)丁基1（無氯化(huà)）＜溴(xiù)化(huà)=氯(lǜ)化(huà)＜丁基2（無氯(lǜ)化）。目前國外(wài)有較(jiào)多(duō)凍幹(gān)使用了(liǎo)半(bàn)覆膜(mó)/全(quán)覆膜(mó)膠(jiāo)塞，所(suǒ)用的膜材(cái)料一般具有(yǒu)較(jiào)強的耐(nài)水蒸(zhēng)氣透過性(xìng)，可(kě)用(yòng)於(yú)水分(fēn)敏感(gǎn)的凍幹(gān)製劑(jì)中(zhōng)。
（2）對(duì)產品含量的(dí)影(yǐng)響
在研究(jiū)過(guò)程中(zhōng)，我(wǒ)們(mén)需要關注(zhù)低劑量(liáng)注射液產品(pǐn)研(yán)發中(zhōng)膠(jiāo)塞對主藥(yào)的吸附(fù)。有(yǒu)文(wén)獻(xiàn)報道(dào)，鹽酸(suān)胺碘酮的(dí)5%葡萄糖溶(róng)液在(zài)玻(bō)璃瓶內，加橡膠(jiāo)塞放置一段時間後(hòu)，接觸(chù)橡膠(jiāo)塞的(dí)藥(yào)液濃度(dù)減(jiǎn)少了10%～14%，不接觸的(dí)未見(jiàn)下降(jiàng)。Burrell在試驗中觀察到(dào)純(chún)乳膠橡膠可以吸(xī)附(fù)溶液中(zhōng)的(dí)苯(běn)酚(fēn)，三氯(lǜ)叔丁醇，氯(lǜ)化(huà)甲(jiǎ)酚等[6]。
對產品不(bù)溶性微粒(lì)和可見異物的(dí)影響
導致產品(pǐn)不(bù)溶性(xìng)微(wēi)粒(lì)不(bù)合格(gé)的(dí)因素主要(yào)有(yǒu)，表麵(miàn)矽油量(liáng)過大(dà)，藥品pH值，膠(jiāo)塞內(nèi)部遷移(yí)的物(wù)質(zhì)等。
膠塞中加(jiā)入了大量(liáng)附加(jiā)劑，如促進(jìn)劑B-硫(liú)基苯駢(pián)噻唑(zuò)，二硫化(huà)四甲(jiǎ)基(jī)秋藍姆，防(fáng)老(lǎo)劑N-苯基B萘胺，填充(chōng)劑氧化鋅(xīn)，碳酸鈣(gài)及(jí)硫化劑等，膠塞(sāi)與內(nèi)容物(wù)接(jiē)觸(chù)後(hòu)，其中一(yī)些物質遷移進入產品，使藥(yào)液(yè)出現異物或(huò)渾濁(zhuó)。如(rú)頭(tóu)孢(bāo)唑林鈉粉(fěn)針，衛生部(bù)抽檢(jiǎn)藥品時發現許(xǔ)多廠(chǎng)家生產(chǎn)的(dí)頭孢(bāo)唑林鈉(nà)粉針(zhēn)的澄(chéng)清度不(bù)合格(gé)，楊(yáng)華山(shān)進行(háng)了(liǎo)丁(dīng)基膠塞對頭孢(bāo)唑林鈉(nà)粉(fěn)針澄清度(dù)的(dí)影響研究，發現(xiàn)不(bù)同(tóng)廠家生(shēng)產的丁(dīng)基膠(jiāo)塞(sāi)對頭孢唑林(lín)鈉粉針澄(chéng)清度的(dí)影(yǐng)響程度不同；而(ér)且(qiě)藥(yào)粉與(yǔ)丁(dīng)基(jī)膠塞(sāi)接觸的程度及時間(jiān)不同(tóng)，其(qí)澄清度(dù)不(bù)同(tóng)；直(zhí)立放置，藥粉與丁(dīng)基(jī)膠塞(sāi)接觸的(dí)程(chéng)度小，所(suǒ)受(shòu)到(dào)的(dí)影響(xiǎng)小；接(jiē)觸的時(shí)間(jiān)越短(duǎn)所受到影(yǐng)響越小[7]。
膠塞矽(guī)化(huà)主(zhǔ)要是(shì)為了(liǎo)藥(yào)物(wù)的(dí)分裝，膠(jiāo)塞矽化與不矽化(huà)，其與分裝(zhuāng)機(jī)軌(guǐ)道的(dí)摩擦阻力(lì)相(xiāng)差50～100倍。矽(guī)化過(guò)度易造(zào)成壓(yā)塞(sāi)反彈(dàn)，跳塞(sāi)或走機落(là)塞(sāi)，增(zēng)加(jiā)藥品(pǐn)汙染(rǎn)的風險。矽化(huà)也(yě)是(shì)一種汙染，在產品高壓(yā)滅(miè)菌時(shí)，矽油會從膠(jiāo)塞中釋(shì)放出(chū)微粒(lì)，影(yǐng)響藥品(pǐn)的(dí)澄(chéng)清度。有研究(jiū)證明(míng)pH值大於10的(dí)藥品(pǐn)與藥用(yòng)氯(lǜ)化(huà)丁(dīng)基(jī)橡(xiàng)膠塞接(jiē)觸(chù)後，可(kě)使樣品中(zhōng)的(dí)不溶性微粒顯(xiǎn)著增加，為(wéi)避(bì)免(miǎn)此(cǐ)類藥(yào)品(pǐn)與藥(yào)用氯(lǜ)化丁基(jī)橡膠(jiāo)塞接觸後對(duì)不(bù)溶性(xìng)微粒的影(yǐng)響，可(kě)以考慮使(shǐ)用(yòng)覆膜(mó)藥(yào)用氯(lǜ)化丁(dīng)基橡膠(jiāo)塞(sāi).因(yīn)此生(shēng)物(wù)製劑凍幹，製藥凍幹(gān)粉(fěn)的膠(jiāo)塞必須(xū)選擇(zé)合適的膠塞(sāi)，膠(jiāo)塞(sāi)壓塞(sāi)深(shēn)度也(yě)需要(yào)考慮。
